第三代TKI奥希替尼的作用及耐药机制,癌症患者该如何选择补铁药物和剂量

从外观来看,囊肿和肿瘤长的是十分相似的,但是囊肿和肿瘤是存在着本质上的区别的。囊肿简单的理解就是包块,并且这种包括还是”友好”的包块;囊肿既可以生长在人体的表面,又可以生长在人体的内脏里面;肿瘤具有良性和恶性之分,正如字面上看,肿瘤是既有”友好”的,又有”不友好”的。那么囊肿和肿瘤的区别到底有哪些呢?首先介绍囊肿第一,囊肿的定义。囊肿一般是发生在皮肤表面的,囊肿具有囊腔结构,外有囊壁,内有液体或其他成分。第二,囊肿的发病原因以及类型。囊肿的发病原因主要就是先天的遗传原因,因为遗传而导致的囊肿主要有:毛根鞘囊肿、多发性脂囊瘤、皮样囊肿、支气管源性与甲状腺舌骨导管囊肿、阴茎中线囊肿、发疹性炭毛囊肿。有的囊肿至今还是找不出发病的具体原因,这些囊肿主要是:黏液样囊肿、粟丘疹、表皮囊肿。第三,囊肿的临床特征。一,囊肿是圆形的,但是凸起在皮肤表面的、肉眼能见的,只是一个半圆的形状。二,因为有囊壁包裹,所以边缘光滑整齐,与周围组织粘连少。三,囊肿的表面皮肤一般不会再出现炎症了,呈现的颜色一般是正常的皮肤颜色。四,囊肿一般是不会再扩大生长的。其次介绍肿瘤第一,肿瘤的概念。肿瘤是说在人体一些导致肿瘤生长的因子的作用之下,局部组织细胞增生所形成的新生物。第二,肿瘤的发病原因以及类型。目前临床医学上对于肿瘤的发病具有原因其实研究的还不是那么的透彻,但是广义上是是可以归结为两类的:一是遗传基因,二是环境因素。遗传因素导致的肿瘤主要是原因基因突变引起的,最典型的就是肠癌。其余大多数肿瘤都是由于环境因素引起的。第三,肿瘤的临床特征。肿瘤具有良性肿瘤和恶性肿瘤的分别。良性肿瘤的生长是比较缓慢的,不会发生转移的症状,除了有局部压迫症状,一般无全身症状。恶性肿瘤就会比较复杂了:根据原发部位与侵犯部位不同,症状也不同。囊肿和肿瘤的区别是比较大的,因此,在生活中大家不要把囊肿和肿瘤混为一谈。有的囊肿和肿瘤对患者的健康以及生活是影响不大的,但是也不能存着侥幸心理,发现了自己的疾病,就应该及时的去正规医院寻求专业医生的帮助

肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,约占所有癌症死因的三分之一,其中NSCLC占全部肺癌的80%左右。据统计,中国每年新发73万肺癌患者中,约85%属于非小细胞肺癌,约有25%-50%的NSCLC患者存在EGFR突变。
EGFR-TKI是最先被成功开发成为靶向治疗的抗肿瘤药物之一。EGFR在近80%的肿瘤细胞中高表达,与肿瘤细胞的增殖和转移等密切相关,EGFR基因发生突变会导致下游细胞信号传导通路异常,发生细胞过度增殖、变异、新生血管生成甚至肿瘤细胞转移。EGFR-TKI通过阻断细胞内受体的ATP结合位点,阻止下游信号的传递而发挥其抑制肿瘤的作用。针对晚期或转移性NSCLC且EGFR突变患者,吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼是推荐的一线治疗药物(话说肺癌EGFR靶向药),但长期使用会产生获得性耐药,约三分之二的患者会由于T790M突变而产生耐药,即EGFR20号外显子第790位点上的苏氨酸被蛋氨酸所取代,从而增强了ATP与EGFR-TKI结合域的亲和力,导致EGFR-TKI不能有效阻断信号通路而产生耐药。
从IPASS到Convince的十大临床研究证实一线使用1stTKI的中位PFS为10-12个月,此时第三代tki应孕而生。
奥希替尼(AZD9291,Osimertinib)为靶向EGFR激活和抗性突变的口服、不可逆、选择性抑制剂,是一种单苯胺基嘧啶小分子,其丙烯酰胺基与EGFR基因催化域ATP结合位点边缘的C797形成共价结合,从而与特定的EGFR突变形式(L858R,19Del和含有T790M的双突变)进行不可逆结合。经奥希替尼治疗的患者组织活检发现大部分治疗后的肿瘤EGFR通路的蛋白受到抑制。研究表明,奥希替尼通过以下机制阻断EGFR下游信号途径、抑制肺癌细胞生长:①阻断突变EGFR同源二聚化从而阻止受体激活;②诱导EGFR突变细胞降解。
药效动力学:在临床前实验模型中,对携带EGFR基因突变的肿瘤细胞奥希替尼表现出了明显的抵抗性。其对携带L858R/T790M双突变细胞系EGFR磷酸化抑制作用效价强度(IC50<15nmol/L),是野生型(IC50:480~1865nmol/L)的近200倍。同样,奥希替尼对携带EGFR基因双突变的异种移植和转基因小鼠模型肿瘤生长产生显著而持续的抑制效果。体外相关试验表明,临床相关浓度的奥希替尼也能抑制ERBB2、ERBB3、ERBBR4、ACK1和BLK的活性。奥希替尼联合其他EGFR-TKI可能会推迟或阻止MET信号关联的耐药性,临床前试验发现奥希替尼联合MEK1/2抑制剂司美替尼(Selumetinib)可以推迟MEK/ERK通路相关的耐药性

癌症患者该如何选择补铁药物和剂量?在癌症或化疗引起的贫血患者中,很大一部分患者存在血清铁缺乏。自1831年Blaud首次用硫酸亚铁治疗“黄萎病”,此后硫酸亚铁一直被许多国家的药典和食品添加剂法典收载,从而开启了以硫酸亚铁为代表的补铁剂的研究。到目前,国内常用的补铁剂分为两大类——以硫酸亚铁、琥珀酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁为代表的口服补铁剂,以右旋糖酐铁、蔗糖铁为代表的静脉补铁剂。那么它们之间有什么样的联系、又有什么不同呢?今天咱们就来一起了解下。口服铁剂口服补铁剂由二价或三价铁组成,因为Fe2+比Fe3+更容易吸收,因此简单的亚铁盐是最常见的口服补铁剂。优点是使用方便;缺点是服用后仅有10%左右被人体吸收,同时胃肠道刺激症状比较严重,还有部分患者对口服铁剂过敏。硫酸亚铁第一代口服补铁剂,服用1?2周后即可使血红蛋白回升。但是硫酸亚铁快速释放的铁离子会对患者上消化道产生较大刺激,进而引起恶心、呕吐、腹部不适等不良反应,患者无法坚持服用,因而容易延误治疗。而铁在十二指肠无法被完全吸收,残留在结肠和直肠处容易导致便秘。硫酸亚铁用法用量片剂:一次300mg,一日3次。缓释片:一次450mg,一日2次,整片吞服,不得掰开或研碎服用。糖浆:一次160-320mg,一日3次,宜使用吸管,以防牙齿变黑。琥珀酸亚铁琥珀酸能促进亚铁离子的吸收,吸收率要比硫酸亚铁高约30%,生物利用度高;同时作为可溶性的小分子有机酸铁盐螯合物,有机酸根和铁离子之间既有离子作用又有配位作用,因此与第一代补铁剂相比,铁离子在胃酸中具有一定的缓释作用,避免了在胃液中的激增,从而减小了对胃肠道的刺激。是一种比较好的口服补铁剂。第二代补铁剂除琥珀酸亚铁外,常用的还有富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁。用法用量如下:琥珀酸亚铁片剂:口服,一日0.2-0.4g,分次服用。缓释片:整片吞服,一次0.2-0.4g,一日1次,血红蛋白正常后仍需继续服用1-2个月。颗粒:以温水冲服,一次0.1-0.2g,一日2次,不可使用热开水,以免影响吸收,服用时应使用吸管,服后漱口,包装开封后,应于2日内服完。富马酸亚铁片剂、咀嚼片、胶囊、胶丸:一次200-400mg,一日3次。混悬液:一次280mg,一日2-4次。颗粒:一次200mg,一日3-4次。葡萄糖酸亚铁治疗片剂、胶囊:一次300-600mg,一日3次。糖浆:一次300-600mg,一日2-3次。值得注意的是,所有口服铁剂均需在餐中或餐后服用,以减轻胃部刺激。静脉铁剂静脉铁剂优点是能够被人体完全吸收,起效快,无胃肠道刺激症状,静脉补铁也能显著减少对输血的依赖。缺点是相对口服铁剂来说需要注射使用,可能发生过敏事件。常用静脉铁剂有右旋糖酐铁、蔗糖铁。右旋糖酐铁为右旋糖酐和铁的络合物,可溶性铁,通过直接向体内补充三价铁以改善因铁缺乏而引起的贫血。蔗糖铁为多核氢氧化铁-蔗糖复合物溶液。多核氢氧化铁核心表面被大量非共价结合的蔗糖分子所包围,从而形成一个平均分子量为43kDa的复合物。这种大分子结构可避免经肾脏消除。在血红蛋白达标时间和上升速率方面蔗糖铁有显著的优势,达标需要的铁剂总量更少,治疗费用相对降低,同时可能减轻了一些长期使用静脉铁剂的副作用(损害白细胞和内皮细胞的功能,增加氧化应激和细胞因子的产生,增加感染、动脉粥样硬化的风险)。因此从长远来说,蔗糖铁可能更加经济和安全,但目前的研究结果尚需大样本随机对照研究来证实。静脉铁剂可能发生严重过敏事件如过敏性休克、呼吸暂停、喘息甚至死亡.在应用右旋糖酐铁时发生概率较高,达0.6%~0.7%,这主要与抗右旋糖酐抗体有关,而蔗糖铁未见有死亡病例报道。在静脉铁剂中,对右旋糖酐铁不能耐受的患者仍可选用蔗糖铁。缺铁性贫血患者所需总铁量=体重×[目标血红蛋白-实际血红蛋白]×0.24+储存铁量。右旋糖酐铁用法用量将本药100-200mg用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释至100ml。首次给药时应先缓慢滴注25mg至少15分钟,如无不良反应发生,可将剩余剂量在30分钟内滴注完毕。总补铁剂量为20mg/kg时,可采用一次性滴注给药,将本药用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液250-1000ml稀释,滴注4-6小时。蔗糖铁用法用量首次用药时的试验剂量为:20-50mg。15分钟后未出现不良反应,可继续用药。常用剂量为一次100-200mg,一周2-3次,依血红蛋白水平而定。最大耐受量为一次500mg,应将其稀释于0.9%氯化钠注射液500ml中,静脉滴注至少3.5小时,一周1次