怎么合理使用唑来膦酸,关于肺癌靶向用药的几点共识

2013年的时候CSCO曾发表过关于非小细胞肺癌靶向药耐药后的共识,直到2015年作出了一些更新,沿用到现在。共识一:治疗前应检测EGFR突变型肺癌的BIM以判断是否出现原发性耐药。BIM全名为BCL-like11,是BCL-2蛋白家族成员,是活性最强的促凋亡蛋白之一。EGFR-TKI如吉非替尼和厄洛替尼需通过BIM的上调才能引起带有EGFR突变的肺癌细胞的凋亡。而BIM缺失多态性会导致导致癌症病人对EGFR-TKI的原发耐药或削弱TKI的临床疗效。有报导中国患者的BIMdel多态性携带率为12.3%,EGFR突变患者的携带率为18.4%。广东省肺癌研究所吴一龙团队检测了169例肺癌患者的BIM基因,也发现24.3%的患者存在BIM缺失多态性。Ng等研究BIMdel多态性和TKI治疗反应相关性,结果显示,BIM缺失多态性的EGFR突变型肺癌患者vs野生型患者,无进展生存期为6.6个月vs11.9个月。BIM多态性是非小细胞肺癌使用EGFR-TKI的疗效预测因子。共识二:对EGFRTKI耐药的突变型肺癌,建议再活检EGFR-TKI耐药大致分为4类,包括:①出现耐药突变,如T790M突变。50%的耐药机制是EGFR20号外显子第790位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代。②旁路激活,如c-MET扩增。5%~20%的EGFR-TKI耐药是由C-Met所引起,C-Met扩增的耐药机制为C-Met与ErbB3结合,绕过EGFR激活下游PIK3/AKT介导的信号通路,促使肿瘤细胞增殖,抑制凋亡。③表型改变,如腺癌向小细胞肺癌转化。④下游信号通路激活,如BIM的多态性导致EGFR-TKI的原发耐药,通过MAPK1扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI的获得性耐药。另外K-ras基因突变和BRAF基因突变及细胞类型的转变、HER-2突变等均是耐药的机制。针对再活检所检测到的明确耐药靶点,可根据靶点再进行治疗。共识三:不同的进展方式治疗也不一样ps:假如出现局部进展,有增大或出现1~2处新的非靶病灶,没有症状或症状没有变化,可认为属于癌基因成瘾,这个阶段停药可能会出现疾病暴发进展,因此可以继续靶向治疗联合局部治疗。美国Colorado大学将适合局部治疗的情况归纳为:适合全脑放疗或脑立体反射或手术切除的没有脑膜转移的颅内进展;颅外≤4个病灶、同时适于体部立体放射或常规分割放射或外科切除的进展。EGFR-TKI获得性耐药后的NSCLC不是单一疾病,而是多种多样,采用相同的治疗方法进行处理显然是不合适的。共识四:根据临床表现来改变治疗ASPIRATION试证明,如果肺癌患者在没有症状的进展后继续服用TKI的话,无疾病进展生存有3.1个月的获益。许多缓慢、无痛、无症状的疾病进展的患者可以继续应用最初的药物,在临床医生感觉继续维持不会获益时再改变治疗方案。最后2014年,Sacher发表文章指出在患者出现EGFR耐药后,考虑疾病进展特点以及是否参与靶向治疗临床试验的步骤方法:①是否是具有临床意义的进展?如有进展为惰性和无症状性进展,可以继续使用TKI,并且监测疗效失败的临床证据。②进展是否为局限性?如果是脑部病灶或者局限性的临床表现的进展可以继续使用TKI联合姑息性放疗。③是否可进行再活检?可考虑进行再活检明确耐药机制,如细胞类型的转换或者T790M突变。④是否可以参加临床研究?强烈推荐参加。⑤化疗联合TKI或者单用化疗。在肺癌患者出现耐药之后需要做基因检测重新确定突变,根据不同的情况选择治疗方案。

骨转移是恶性肿瘤比较常见的并发症,比较常见的是溶骨性破坏,骨转移有可能会产生剧烈疼痛。控制好癌症骨转移不仅有利于控制肿瘤的进展,对癌痛、功能状态、生活质量也有一定的改善。双膦酸盐是一种特异性作用于骨的化合物,能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收,并已经成为治疗恶性肿瘤骨转移的主要药物。双膦酸盐类药物是治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的重要手段。但是双磷酸盐对于生存率没有改善。唑来膦酸是第三代双膦酸盐类药物,可以减轻肿瘤患者的高钙血症和疼痛,减少病理性骨折的发生率。唑来膦酸能抑制破骨细胞介导的骨吸收,是目前抗骨吸收能力最强的双膦酸盐药物,对恶性肿瘤骨转移性疼痛的镇痛效应强,镇痛作用时间长,不良反应轻,已成为治疗恶性肿瘤骨转移性疼痛的主要药物之一。以下就对唑来膦酸的合理应用做一些概述。唑来膦酸使用的时机当出现以下情况推荐使用唑来膦酸:1、骨转移引起高钙血症。2、骨转移引起骨痛。3、ECT异常,X线或CT或者MRI证实骨转移。4、ECT异常,X线正常,但是CT或者MRI证实骨破坏。5、影像学诊断是骨破坏,即使没有骨痛。以下情况不推荐用唑来膦酸:1、ECT异常,X线正常,CT或MRI也没有显示骨破坏。2、存在骨转移的风险,如乳酸脱氢酶或者碱性磷酸酶升高。使用唑来膦酸的用法用量中国食品药品监督管理局批准的4mg唑来膦酸的为恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛适应症。治疗恶性肿瘤骨转移是4周使用一次。辅助治疗是6月使用一次。其中唑来膦酸目前的标准每4周一次是建立在经验基础上的选择。在乳腺癌骨转移中,根据ZOOM和OPTIMIZE-27研究,分析了4周一次和12周一次的乳腺癌骨转移患者唑来膦酸治疗方案。结果两个不同给药方案之间的疗效、颌骨坏死发生率和肾功能障碍没有明显差异。唑来膦酸的禁忌症1、有严重房颤病史的患者不推荐。2、对唑来膦酸或其它双膦酸盐类药物过敏的患者禁用。3、严重肾功能不全者不推荐。4、孕妇及哺乳期妇女禁用。唑来膦酸的不良反应1、低钙血症:可以每天补充维生素D(800IU-1200IU)和钙(1000mg-1500mg)来预防。钙剂和唑来膦酸不能同时使用,建议至少相隔2小时。2、一过性急性期反应(这时候不需要停用唑来膦酸):表现为流感样症状,出现发热、肌痛、流感样症状等,绝大多数出现于用药后3天内。症状大多数为轻到中度,一般在开始用药后的24-48小时会达到高峰。不过3天内缓解。也可以进行对症治疗(可口服布洛芬或扑热息痛,如果还控制不住可选用依托考昔或塞来昔布。3、肾功能损害。这个不良反应很有必要详细说一说。唑来膦酸治疗骨转移,它可能会对肾脏有影响,因为唑来膦酸是经过肾脏代谢的。一般来说如果病人的肌酐水平升高得不多,一般不需要减量。但是在使用之前,我们还是需要对肾功能进行一些预检,看基础的肾功能情况。在治疗过程中,每3-6个月一定要检测肌酐的水平,如果肌酐升高了或者24小时尿蛋白升高了,这个时候我们可能就需要进行延迟注射唑来膦酸,延迟注射4-8周。如果肾功能还是不能恢复,尤其当血肌酐>265umol/L,肌酐清除率小于35ml/min,唑来膦酸在这个病人身上可能就不能再使用。在使用唑来膦酸这个药物的过程中,要尽可能避免同时使用一些肾脏毒性的药物,包括像用造影剂来做检查,因为造影剂本身也会导致损伤。4、下颌骨坏死。唑来膦酸可能会使有些人导致颌骨坏死。建议在接受唑来膦酸治疗之前做牙科检查。并且在用唑来膦酸期间避免做牙科检查和拔牙。对存在下颌骨坏死高风险患者(伴有糖尿病、牙周病、使用糖皮质激素、免疫缺陷、吸烟等)需要复杂侵入性口腔手术时,建议暂停双膦酸盐治疗3-6个月后,再做口腔手术,术后3个月如无口腔特殊情况,可恢复使用双膦酸盐。颌骨坏死的发生率与用了多久的唑来膦酸有关,从治疗4-12个月的1.5%可升至37-48个月的7.7%。如果在使用唑来膦酸过程中出现颌骨的破坏,建议停止这个药物。然后交给有颌骨坏死治疗经验的口腔医生处理。唑来膦酸的停药指征1、用药过程中发现有跟唑来膦酸相关的严重的不良反应。2、接受唑来膦酸治疗的过程中出现肿瘤恶化,出现其他脏器转移并且危及生命。3、临床医生认为继续用药时没有获益。(注,如通过其他治疗缓解了骨痛,并不是停用唑来膦酸的指征)。唑来膦酸使用的注意事项1、用药前要检测电解质水平。2、唑来膦酸可以与化疗、放疗、内分泌等治疗联用。3、长期应用时要每3-6个月检测血钙和肾功能,注意补充维生素D和钙剂,注意不要和肾毒性药物一同使用。4、有活动性胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎者、功能性食管活动障碍者慎用

教你学几个癌症止疼法。出现急性疼痛,应及时与医生联系,认真检查,明确其原因是很重要的。因为,疼痛并不一定意味着癌症有了扩散或存在其他严重的问题,有可能是身体的某些小毛病引起的,如便秘、外界刺激、过分紧张、胃肠道痉挛等。下面介绍几种止痛法松弛疗法可止痛学习应用松弛疗法使全身肌肉充分放松,这不仅是缓解疼痛、防止疼痛加剧的好方法,而且在疾病的康复过程中,对有效地消除焦虑,帮助病人改善睡眠质量,充分休息,尽快恢复体力都起着非常重要的作用。松弛疗法的具体方法有:呼吸松弛法节律按摩法分散注意力止痛分散注意力的活动多种多样,只要是能够吸引病人注意力的内容都可以应用到止痛上来。如听音乐、看电视、听广播等。皮肤刺激止痛利用按摩、冷、热、压力等手段刺激皮肤,使其止痛或减轻疼痛,在医学领域的各专科都被广泛应用。如外科的烫伤,可利用局部冷敷的方法,减轻疼痛和渗出;内科疾病引起的腹痛,可通过服务部按摩、热敷等方法,得到缓解。按摩止痛根据疼痛的部位,病人可以自己也可以由他人,在腰、背及脚进行缓慢、稳定的环形按摩。压力止痛通过手腕、手指尖、指节或全手,进行按压病人疼痛部位或其附近区域10秒钟左右,让病人体会一下有没有止痛作用,如果止痛不明显再寻找最佳的压力止痛点,找到后给予大约1~2分钟的固定压力,有时缓解疼痛的时间可以达到几分钟甚至几小时。温度刺激止痛癌痛发生时,如果想采用温度刺激止痛,建议用冷敷的方法,如果有些部位不适合用冷敷,应改用其他方法辅助止痛。冷敷是通过造成局部区域麻木而达到减轻疼痛的。效果较好而且持续的止痛时间较长。冷敷时使用毛巾包裹冰囊袋或冰水袋,进行局部冷敷。注意局部反应,以皮肤变白为宜。但不可发生冻伤